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科學(xué)家們正在開發(fā)一種“通用疫苗”，一劑疫苗便可以抵御所有冠狀病毒株對我們造成的任何危害，甚至是普通的受寒感冒。

2020年1月，Barney Graham，Jason Mclellan及其合作者們僅用了一個周末就設(shè)計出了一種新型疫苗，他們認為這種疫苗能夠保護人們抵抗COVID-19。他們的設(shè)計通過Moderna，Pfizer(輝瑞)和其他公司使百萬美國人在一年多后得以接種上疫苗，這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上前所未有的發(fā)展速度。

VIVIAN ABAGIU/COLLEGE OF NATURAL SCIENCES AT UT AUSTIN

就在那時，兩位具有開創(chuàng)性的病毒學(xué)家已經(jīng)在研究追蹤未來的病毒流行趨向，以及他們?nèi)绾尾拍茴I(lǐng)先于病毒的變異。

Graham和McLellan是眾多研究人員的一組，他們希望能采用他們在COVID-19疫苗上使用的技術(shù)，并將其應(yīng)用于更具未來感的產(chǎn)品：現(xiàn)成的預(yù)制疫苗庫，可以輕松對其進行修改以攻擊新的病原體的出現(xiàn)，是一種“泛型”或“通用”冠狀病毒疫苗，能夠同時針對多種不同病毒株進行防護。

即使科學(xué)家爭相開發(fā)加強注射和調(diào)整現(xiàn)有疫苗以對抗SARS2的新變體，他們?nèi)栽趯ふ乙鸫罅餍械膩碜酝还跔畈《炯易宓娜虏≡w，只要它是感染人類己知的26種其中的一種就可以。但是SARS-CoV-2是過去20年中第三種從動物到人類的致命性冠狀病毒，許多科學(xué)家警告，不可避免的還會有更多人感染這種病毒。即使可能在今年或明年都無法獲得可以抵抗自然界砸向我們的各類新冠狀病毒的“通用”疫苗，但尋找開發(fā)這種疫苗已成為當務(wù)之急。

“我們希望對冠狀病毒采取積極行動，而不是只是被動地做出反應(yīng)，”麥克萊倫說。 “其想法是開發(fā)一種可以預(yù)防所有不同冠狀病毒的疫苗，其中包括仍在蝙蝠中且尚未傳染出的冠狀病毒。”

這個想法并不新鮮。在冠狀病毒感染之前，許多科學(xué)家就已經(jīng)在進行大流行的準備項目，包括幾種實驗性的泛型冠狀病毒疫苗。表現(xiàn)出希望的方法包括努力鑒定所有冠狀病毒中共有的可以攻擊殺病毒抗體的蛋白質(zhì)分子，還有的就是定制散布著許多不同品種的病毒片段的納米顆粒，用于吸引和破壞，僅舉這兩個例子。多年來，科學(xué)家還一直在研究一種通用流感病毒疫苗，這種疫苗可以取代必須一年接種一次來預(yù)防的某些常見病毒株。

CDC:CHIA-CHI CHARLIE CHANG/NIH

長期以來，科學(xué)家一直抱怨說，這些努力，特別是針對冠狀病毒的努力，由于資金不足和缺乏緊迫性而受阻。現(xiàn)在，情況可能正在改變。在過去的六個月中，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布了“特別關(guān)注”通知，呼吁研究實驗室申請資助以開發(fā)通用冠狀病毒疫苗。民主黨人已經(jīng)出臺了立法，將為該項目分配10億美元的投資，私人基金會和公共衛(wèi)生官員也承諾提供捐款。

同時，科學(xué)機構(gòu)一直在加大游說力度。近幾個月來，走在前面的公共衛(wèi)生官員和科學(xué)家在包括《自然》和《科學(xué)》在內(nèi)的一流科學(xué)期刊上開始為這項重大投資發(fā)表了社論。美國頂級傳染病專家安東尼·福奇（Anthony Fauci）博士已利用自己的平臺對此進行了辯論。

Fauci在二月份的一次公開活動中說：“我相信我們有能力科學(xué)地開發(fā)出一種至少涵蓋所有SARS-CoV-2突變，而且涵蓋整個冠狀病毒家族譜圖的基因。”然后，他指的是MERS（殺死了約三分之一的人），SARS1（殺死了多達10％的受害者）和COVID-19（迄今為止已在世界范圍內(nèi)造成300萬人死亡），警告說：“我們在18年內(nèi)遭受了3次大流行或潛在大流行的打擊，因此，如果我們不開發(fā)通用型冠狀病毒疫苗，對我們來說感到羞恥。”

當人體學(xué)會識別由病原體表面上的蛋白質(zhì)形成的獨特形狀后，開始產(chǎn)生細胞級別的前哨物（稱為抗體），人類就會對入侵的病毒產(chǎn)生免疫力，這些前哨物會尋找那些特定的形狀，然后凝結(jié)在它們上面并保持直到其他免疫細胞到達消滅了它們所屬的病原體為止。

致病性病毒只有某些部分對免疫系統(tǒng)可見。大多數(shù)病毒由包裹在外的蛋白質(zhì)和形成肥皂泡狀保護膜的遺傳物質(zhì)組成。從該膜突出的是一個抓鉤狀的尖刺，用于誘捕和劫持脆弱的宿主細胞。這些抓鉤具有獨特的形狀，旨在使它們能夠適合抓取宿主細胞的靶蛋白并與它們結(jié)合，就像鎖中的鑰匙一樣。用來攻擊細胞的病毒的這些突出部分也是它們致命的弱點。

在2010年代初期，Graham就開始與McLellan合作，當時是Peter Kwong（實驗室的博士后研究員），開發(fā)了一種針對致命病原體的疫苗，這種病原體被稱為呼吸道合胞病毒（RSV）。這種病毒的疫苗很難開發(fā)，病毒有時會導(dǎo)致兒童致命性呼吸道疾病，因為這種病毒用來凝結(jié)到細胞上的蛋白質(zhì)能夠變形，這是一種被生物學(xué)家們描述為“瘋狂的蛋白質(zhì)瑜伽”的結(jié)構(gòu)。因為病毒蛋白質(zhì)的這種類似瑜伽的變形，使抗體難以識別它們。為了解決這個問題，McLellan和Graham開發(fā)了一種技術(shù)，使他們能夠?qū)⒑粑篮习《颈砻嬖O(shè)計成可以被發(fā)現(xiàn)的類似鉤狀蛋白質(zhì)的合成形式。這些合成蛋白對病毒基因進行了一些精心改變，從而阻止了它們的彎曲和變形，有效地將它們鎖定在一個位置上，因此人體有機會對它們產(chǎn)生強大的抗體。

當Graham使用該技術(shù)制造出一種疫苗并將其注射到獼猴中時，顯示出了他所見過的最有效的免疫反應(yīng)。 “身體會針對您顯示的任何形狀產(chǎn)生抗體，”Graham解釋說。 “但是您需要顯示正確的形狀。” Graham補充道：“我們認為我們已經(jīng)擁有有效的RSV單克隆抗體或中和抗體，但這些新疫苗抗體的效力要高100到1000倍。”

兩位科學(xué)家發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了他們在2013年的成功，展示了他們的新技術(shù)以及這些技術(shù)如何幫助引領(lǐng)疫苗開發(fā)的新時代，其中包括創(chuàng)建定制的抗體配方并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭纱罅可a(chǎn)的疫苗。該疫苗于2020年末進入人類III期臨床試驗，預(yù)計明年會獲得結(jié)果。

到RSV論文發(fā)表時，有一種能夠引發(fā)致命新呼吸道感染 的病毒在阿拉伯半島爆發(fā)，稱為中東呼吸綜合癥（MERS），Graham和McLellan使用他們的新技術(shù)制造了一種疫苗，該疫苗攻擊了MERS病毒的穗狀蛋白，但它從未被批準用于人類。幸好MERS在開始進行人類試驗之前就已經(jīng)消失了。這后來卻成為了他們研發(fā)COVID-19疫苗工作的基礎(chǔ)。

MERS爆發(fā)后，Graham還與他的老板，美國國家過敏與傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）博士取得了聯(lián)系，商討制定一個藍圖，以開發(fā)一系列新工具來預(yù)防未來的大流行。他的計劃（他在2019年夏季發(fā)表的一篇論文中正式公布，題為“大流行性疾病的原型病原體方法”）呼吁NIH開發(fā)疫苗原型并為在每一個已知感染人類的26個病毒家族中采集至少一種典型性病原體來儲備制造疫苗所需的材料-包括流感和冠狀病毒。到本文發(fā)表時，Graham已經(jīng)開始與Moderna合作以證明制造冠狀病毒原型疫苗的可行性。

然后大流行襲來。當中國研究人員在1月初發(fā)布COVID-19的基因組時，麥克萊倫（McLellan）和格雷厄姆（Graham）迅速退出了他們的MERS疫苗計劃，并復(fù)制了用于穩(wěn)定該病毒鉤蛋白的遺傳指令。然后，他們將這些可以固定形狀的基因調(diào)整整合到了一種疫苗中，他們認為這種疫苗可對抗COVID-19，并將其運送給Moderna和其他一些藥物制造商。Graham說：“我們在美國收到第一起病例之前已經(jīng)開始了所有這一切工作。”Graham希望COVID-19疫苗的成功將創(chuàng)造動力，推動統(tǒng)一努力，開發(fā)出能夠預(yù)防未來大流行的原型疫苗。同時，與當前病毒SARSCoV-2保持同步并為新的非冠狀病毒病原體做準備的斗爭仍在繼續(xù)。

結(jié)構(gòu)蛋白設(shè)計的新工具繼續(xù)發(fā)揮關(guān)鍵作用。去年春天，麥克萊倫（McLellan）發(fā)布了他的穩(wěn)定化釘狀蛋白疫苗設(shè)計的第二代版本，該設(shè)計使合成釘狀結(jié)構(gòu)的序列發(fā)生了更大的變化，使病毒蛋白變得更加不動，并且似乎產(chǎn)生了針對COVID-19的更有效的免疫反應(yīng)。 與一此國家每年生產(chǎn)流感疫苗所投入的相比，使用現(xiàn)有基礎(chǔ)設(shè)施便能容易地制造出效力更強的疫苗，這可以幫助解決許多國家在疫苗接種工作方面落后于美國的供應(yīng)瓶頸。越南，泰國，巴西和墨西哥都已啟動臨床試驗，以測試新技術(shù)。

同時，制造疫苗的西方制藥公司已開始探索方法，以確保其現(xiàn)有的COVID-19疫苗對新出現(xiàn)的變體有效。 Moderna傳染病研究負責(zé)人Andrea Carfi說，該公司一直在密切監(jiān)視變種。 “到目前為止，我們研究過的所有變體中，加利福尼亞的變體，紐約的變體，英國的變體和南非的變體，引起大多數(shù)人關(guān)注的是在南非。”他說。南非變種是最有可能擺脫初始疫苗免疫保護能力的變種，這是由于其基因突變改變了它的釘狀蛋白形狀使抗體不能識別。

Moderna目前正在測試三種針對這種疾病的方法：一種是向受試者注射第三劑原始疫苗，以期希望增加可中和它的流通抗體的數(shù)量。第二種方法是使用一種疫苗，該疫苗基于南非變異體的特有的釘狀結(jié)構(gòu)設(shè)計，旨在引發(fā)針對其獨特形狀的抗體。第三種方法將舊的原始疫苗與南非的變種結(jié)合起來。但是從長遠來看，通用冠狀病毒疫苗也許是預(yù)防新毒株的最佳方法，因為它也可以抵抗新毒株。

在他的實驗室中，麥克萊倫（McLellan）已經(jīng)鑒定出一部分釘狀蛋白在多種冠狀病毒中似乎是高度保守的。但是他才剛剛開始嘗試創(chuàng)建穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，該結(jié)構(gòu)必須保持一種形狀足夠長的時間才能激活所需的抗體。

其他實驗室的研究人員也確定了這是一種有希望的方法。 2014年，孟加拉國達卡大學(xué)的一對科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了所有已知人類冠狀病毒中存在的一種酶。弗吉尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，SARS2穗蛋白的一部分似乎在許多變體中仍然存在。針對這一部分的疫苗能夠保護豬免受COVID-19和另一種導(dǎo)致豬腹瀉的冠狀病毒的侵害。北卡羅萊納大學(xué)的研究人員從一名SARS1幸存者的血液中分離出抗體，該抗體似乎可以抵抗SARS2，這表明病毒共有這種分子。

總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司VBI Vaccines Inc.正在開發(fā)一種臨床上最先進的方法。最近幾個月，該公司已經(jīng)獲得了數(shù)千萬美元的研究撥款，用于開發(fā)一種將定制設(shè)計的蛋白質(zhì)傳送至與天然病原體非常相似的免疫系統(tǒng)機制。他們正準備在人類中測試新疫苗，這些新疫苗可以抵御南非的變異，并且只需要注射一劑。人體試驗將于今年晚些時候開始。該公司已在小鼠中證明，同樣使用該技術(shù)開發(fā)的一種疫苗可以激活針對SARS2，SARS1和MERS病毒的免疫反應(yīng)，并具有額外好處，防止了42％的普通感冒。該公司首席執(zhí)行官杰夫·巴克斯特（Jeff Baxter）表示：“如果您將這些釘狀蛋白看作是紅色，黃色和藍色這三種原色，那么我們表明，將小鼠暴露于它們之中還會產(chǎn)生中和性的橙色抗體。”

與此同時，在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），格雷厄姆（Graham）也在努力開發(fā)泛型或通用型COVID疫苗。在過去的五年中，他一直與華盛頓大學(xué)結(jié)構(gòu)蛋白生物學(xué)家尼爾·金（Neil King）合作，他開發(fā)了一種技術(shù)來制造定制設(shè)計的，自主合成的，類似于微觀足球的納米粒子。但是，它們的表面沒有顯示黑白五角星的馬賽克，而是顯示了20種形狀明顯不同的尖峰狀蛋白質(zhì)，類似于針對不同種類的冠狀病毒的鉤狀蛋白質(zhì)。當通過疫苗被引入人體時，納米粒子有望訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別并攻擊被嵌入的所有蛋白質(zhì)。 Neil King依靠計算技術(shù)來確定哪些品種的納米粒子最有可能引發(fā)對尖峰形狀不同的病毒起作用。在COVID-19之前，King和Graham已經(jīng)開始在小鼠中測試一種版本，其中包含六種不同類型的冠狀病毒蛋白，一種來自SARS，MERS和其他四種常見變體。

華盛頓大學(xué)的尼爾·金（Neil King)

希望在未來幾年內(nèi)出現(xiàn)的任何新型冠狀病毒新品種都將與六種不同接種菌株中的至少一種足夠相似，以使人體識別它們是危險的和攻擊性的。

King說：“如果這種方法行得通，我們將制造出具有廣泛保護性的冠狀病毒疫苗。” “我們將得到它。這只是鮮血，汗水和眼淚的問題。還有錢。”

譯自《Newsweek 2021 5/21-28》