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隨著新冠疫苗接種的推進(jìn)，能否混合接種成為大眾關(guān)心的問題之一。據(jù)公開信息，前不久，德國總理默克爾通過“混合接種”完成了新冠疫苗第二針，第一針接種腺病毒疫苗，第二針接種mNRA疫苗。不過，混合接種的有效性和安全性究竟如何，仍需在臨床試驗中進(jìn)行檢驗。

近日，《柳葉刀》發(fā)表一項新冠疫苗混合接種的重要試驗結(jié)果。第一針接種腺病毒疫苗ChAdOx1-S（AZD1222，阿斯利康/牛津大學(xué)），第二針接種mRNA疫苗BNT162b2（輝瑞/BioNTech），可帶來強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，包括較高的抗體水平、中和抗體水平，且安全性良好可控。

截圖來源：The Lancet

據(jù)研究團(tuán)隊介紹，“這是第一項評估新冠疫苗混合接種對免疫和細(xì)胞反應(yīng)的研究。”

《柳葉刀》同期發(fā)表的評論文章指出，“這項研究的發(fā)現(xiàn)充滿希望，混合接種將為疫苗接種計劃提供更靈活的機(jī)會，對于疫苗供應(yīng)緊張或可能在不同時間供應(yīng)不同疫苗的地區(qū)來說，尤為重要。混合接種也可能帶來更好的療效。而且，隨著更多變異株的出現(xiàn)，混合接種可能是在所難免。”

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖

一個月多前，《柳葉刀》曾發(fā)表牛津大學(xué)團(tuán)隊領(lǐng)銜的Com-COV研究，BNT162b2和ChAdOx1-S混合接種在短期內(nèi)安全性較好，但免疫反應(yīng)是否會受到影響尚在研究中。而此次發(fā)表的CombiVacS研究則同時報告了免疫原性和反應(yīng)原性數(shù)據(jù)。與Com-COV研究相似，這項CombiVacS研究也選擇了同樣兩款需要兩針的疫苗開展試驗。

CombiVacS是一項2期隨機(jī)對照試驗，在西班牙五所大學(xué)醫(yī)院開展。在2021年4月24日-4月30日期間，研究共招募了676名18-60歲的受試者，其中57%為女性。這些受試者在加入研究的8-12周前已經(jīng)接種過一針ChAdOx1-S疫苗，并且沒有新冠病毒感染史。受試者2:1隨機(jī)分組接種BNT162b2疫苗（0.3mL，干預(yù)組），或暫不接種第二針、僅接受繼續(xù)觀察（對照組）。

試驗主要結(jié)局是第二針接種14天后的免疫原性，通過測量針對新冠病毒S蛋白和S蛋白受體結(jié)合域（RBD）的抗體水平、功能（體液免疫）和細(xì)胞免疫反應(yīng)來評估。共有663名（98%）受試者（干預(yù)組441名，對照組222名）在第14天完成了療效研究。

結(jié)果顯示，在干預(yù)組中，混合接種第二針后抗體水平顯著升高。針對RBD的抗體幾何平均滴度（GMT）從71.46 BAU/mL升高到第14天的7756.68 BAU/mL（p混合接種第二針第7天時，干預(yù)組就已經(jīng)觀察到免疫原性反應(yīng)。

同樣在第14天時，相比較于只接種一針，混合接種兩針后的抗體水平也更高。干預(yù)組針對RBD的抗體水平是對照組的77.69倍，針對S蛋白的IgG抗體水平是對照組的36.41倍。

按兩針接種間隔進(jìn)一步分析，結(jié)果也是相似的。

▲第二針接種第0、7和14天，干預(yù)組（紅色）和對照組（藍(lán)色）針對RBD（A）和S蛋白（B）的抗體滴度。（圖片來源：參考資料[1]）

在隨機(jī)選擇的198名受試者（干預(yù)組129人，對照組69人）中，研究團(tuán)隊分析抗體功能觀察到，第二針混合接種顯著提高了抗體的中和能力。

在干預(yù)組中，在第0天，96名（74%）受試者體內(nèi)的抗體沒有表現(xiàn)出中和活性，或中和活性非常低。相比之下，第14天時，所有129名受試者（100%）都出現(xiàn)了中和抗體，126名（98%）受試者體內(nèi)抗體的中和活性高或非常高。

在第14天，干預(yù)組中和抗體的幾何平均滴度增加了45倍（41.84升高到1905.69），而此時對照組的中和抗體水平仍然較低（幾何平均滴度41.81），對照組在這14天里中和抗體水平也沒有顯著差異（第0天幾何平均滴度50.84）。中和抗體反應(yīng)與針對RBD的抗體滴度呈強(qiáng)正相關(guān)。

▲第二針接種0和14天，干預(yù)組（紅色）和對照組（藍(lán)色）的中和抗體水平，NT50為達(dá)到50%中和的滴度。（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究團(tuán)隊還觀察到，混合接種的人群，T細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng)烈。T細(xì)胞反應(yīng)通過針對新冠病毒S蛋白的炎性IFN-γ細(xì)胞因子分泌來衡量，在151名受試者中（干預(yù)組99人，對照組52人）中進(jìn)行了這項分析。在第0天，兩組受試者的IFN-γ水平相似。第二針接種第14天，干預(yù)組的IFN-γ分泌顯著增加，高于對照組（幾何平均滴度521.22 pg/mL vs 122.67 pg/mL）。

研究的安全性結(jié)果是混合接種第二針7天內(nèi)的反應(yīng)原性，在所有接種BNT162b2的受試者中評估局部和全身不良事件。

結(jié)果顯示，所有收集的1771例不良事件中，大多反應(yīng)都是輕度（n=1210[68%]）或中度（n=530[30%]）的，并且是自限性的。最常報告的不良事件為注射部位疼痛（n=395[88%]）、硬結(jié)（n=159[35%]）、頭痛（n=199[44%]）和肌痛（n=194[43%]），沒有報告嚴(yán)重的不良事件。不同年齡組的不良事件發(fā)生率沒有觀察到差異。

圖片來源：123RF

基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊認(rèn)為，接種ChAdOx1-S疫苗后第二針混合接種BNT162b2，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，具有可接受且可控的安全性特征。未來有必要直接比較同款疫苗接種和混合接種，以確認(rèn)混合接種策略的安全有效性。

盡管肯定了混合接種的希望和意義，《柳葉刀》評論文章也指出這項研究的局限，比如缺乏兩針同款疫苗接種作為對照；試驗人群也有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，代表性有限；研究樣本量小且隨訪時間短，難以全面評估混合接種方案的安全性。

但總體而言，評論文章強(qiáng)調(diào)，混合接種將有助于加快全球疫苗接種，改善對大流行的控制，這項研究應(yīng)成為未來研究的基礎(chǔ)。將兩針同款疫苗作為對照的大型3期試驗和進(jìn)一步的觀察性研究，將進(jìn)一步告訴我們混合接種的臨床有效性和安全性。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

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