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我們體內的細胞無時無刻都在更新。人的一組遺傳信息的長度為30億個堿基對，為確保細胞存活，要保證每次復制都能高精度完成。對于癌細胞，卻并非如此。

近日，由澳大利亞Garvan醫學研究所的David Thomas教授領導的團隊通過研究包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌等在內的多種癌癥，發現癌細胞在暴露于癌癥治療后，通過復制DNA時產生大量錯誤，進而產生耐藥性以求生存。相關研究結果發表在《Science》雜志上。

DOI: 10.1126/science.aau8768

這一結論不由得讓人想起，2017年同為《Science》雜志上的一篇文章結論。在該論文中，來自于約翰•霍普金斯大學基默爾癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科學家們發現，近2/3的癌癥突變源于DNA復制過程中隨機發生的錯誤。DNA復制出錯是導致癌變的主要因素。

近2/3的癌癥突變源于DNA復制過程中隨機發生的錯誤

DOI: 10.1126/science.aaf9011Article

目前，晚期癌癥患者面臨的主要問題就是抗藥性，即便是有效的治療方法最終難以避免。Thomas教授說道，我們已經發現了癌細胞產生耐藥性的基本生存策略，這為我們提供了新的治療思路。

具體來說，研究人員開始通過分析來自癌癥患者的活檢樣本（在接受靶向癌癥治療之前和之后）來分析治療耐藥性的潛在驅動因素。靶向療法是許多癌癥的常見治療方法，它的原理是通過干擾腫瘤生長所需的分子來阻止癌癥的生長。但是，癌細胞會積累基因突變，導致治療失敗。

結果讓人驚訝，接受靶向療法患者的癌細胞顯示出的DNA損傷水平要比治療前高得多，而已知這些治療并未直接損傷DNA。隨后，研究人員使用全基因組測序來分析治療如何導致癌癥基因組加速進化。實驗表明，接受靶向療法的癌細胞會經歷一種稱為應激誘變（SIM）的過程。與未接受抗癌藥的癌細胞相比，它們產生的隨機基因變異率要高得多。細菌產生耐藥性也是同樣的原理。

靶向療法后，乳腺癌細胞產生的DNA損傷

為了弄清楚應激在人類癌細胞中誘變的機理，研究人員進行了大規模篩選，使癌細胞中的每個基因單獨沉默，以尋找有助于耐藥性的特定途徑。

結果發現，當沉默mTOR基因時，癌細胞停止生長，但是在進行癌癥治療的情況下反常地加速了進化，mTOR信號傳導使癌細胞能夠改變參與DNA修復和復制的基因的表達，高保真聚合酶轉變為容易出錯的聚合酶，這樣就出現更多的基因變異。基因不穩定對細胞是有害的，狡猾的癌細胞利用這一點。一旦出現耐藥基因，這些癌細胞又變回高保真復制途徑，確保有耐藥性的癌細胞活下去。

研究人員表示，這項發現開辟了新的潛在策略，將常規的靶向癌癥治療與靶向DNA修復機制的藥物相結合，可能會帶來更有效的治療方法。

隨后，研究人員在胰腺癌的小鼠模型中測試了這一策略的可行性。結果顯示，與單獨使用癌癥治療藥物Palbociclib（帕博西尼）相比，通過將Palbociclib與Rucaparib（瑞卡帕布，一種可選擇性靶向DNA修復受損細胞的藥物）聯合使用，它們可以在30天內將腫瘤生長減少近60％，小鼠生存期也更長。

Thomas教授表示：“我們的發現開辟了新的潛在策略，這些策略可以預防癌癥中由應激引起的誘變，或在已經產生耐藥性的癌癥中更有效。”

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參考資料：

[1]Revealed: How cancer develops resistance to treatment

[2]Making Mistakes: Cancer Develops Drug Resistance Through Stress-Induced Mutagenesis

[3]癌癥“壞運氣”？Science：近2/3癌癥突變源于DNA復制出錯！