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以下文章來源于知識(shí)分子 ，作者商周

新冠疫情以來，全世界的科學(xué)家和醫(yī)生都在尋找治療新冠肺炎的有效藥物。在國(guó)內(nèi)，連花清瘟被寄予厚望，不僅在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版、第五版、第六版、第七版）》被列為醫(yī)學(xué)觀察期推薦用藥，還在4月中旬獲批增加“新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型”的新適應(yīng)癥。

目前，連花清瘟治療新冠肺炎有效的主要依據(jù)，是一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)和一個(gè)在國(guó)內(nèi)開展的隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。旅德免疫學(xué)學(xué)者商周從科學(xué)研究的角度，對(duì)這兩項(xiàng)研究進(jìn)行了分析，并對(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證連花清瘟治療新冠肺炎的效果的研究給出了建議。

新冠疫情期間，連花清瘟被寄予厚望，被認(rèn)為對(duì)新冠肺炎有效。圖為劍橋大學(xué)中國(guó)留學(xué)生收到的健康包。

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“進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后，我有底氣、有證據(jù)來說，連花清瘟真地有效。”今年5月4日，中國(guó)工程院院士鐘南山應(yīng)外交部和國(guó)家衛(wèi)健委聯(lián)合邀請(qǐng)為留學(xué)生答“疫”解惑時(shí)這樣說。他還補(bǔ)充道：“剛剛做完一個(gè)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果很快就要發(fā)表了，第一次在世界上用非常充足的證據(jù)證實(shí)連花清瘟有效，能幫助病人恢復(fù)。”[1]

鐘南山并不是唯一宣布連花清瘟對(duì)新冠治療有效的院士，中國(guó)工程院院士、南開大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤在4月初為著名的《Nature Immunology》（《自然-免疫學(xué)》）雜志撰寫的一篇題為“COVID-19：immunopathology and its implications for therapy”綜述里，他也這樣寫道：“體外實(shí)驗(yàn)表面一種中藥能夠抑制SARS-CoV-2增殖而且阻斷這種病毒感染所誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生（Li.et al，Pharmacol.Res.2020），而且在臨床上也顯示對(duì)新冠有效（根據(jù)與鐘南山的通信）。”[2]

曹雪濤這篇文章里說的中藥就是連花清瘟。而他認(rèn)為連花清瘟對(duì)新冠治療有效，依據(jù)也是鐘南山團(tuán)隊(duì)的研究工作。那么，為了驗(yàn)證連花清瘟是否對(duì)新冠有效，鐘南山的團(tuán)隊(duì)開展了哪些工作呢？

從發(fā)表的論文來看，主要是兩項(xiàng)工作。第一項(xiàng)是體外實(shí)驗(yàn)，也就是曹雪濤綜述里給出的那篇參考文獻(xiàn)，這篇文章于今年3月在線發(fā)表在《Pharmacol.Res.》（《藥理學(xué)研究》）雜志上[3]。而另一項(xiàng)研究是臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)連花清瘟對(duì)新冠肺炎的療效，這就是上面鐘南山和曹雪濤都提到的那項(xiàng)臨床研究，這一研究的結(jié)果5月16日在《Phytomedicine》（《植物醫(yī)學(xué)》）雜志上在線發(fā)表[4]。

相關(guān)兩篇論文的截圖

或許部分因?yàn)閮晌辉菏吭跇I(yè)界的地位，或許是因?yàn)楸粚戇M(jìn)了新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案，連花清瘟在新冠期間熱銷。在中國(guó)國(guó)內(nèi)，一些醫(yī)院用它來治療新冠病人；在海外，不少害怕新冠的華人華僑把連花清瘟當(dāng)成安全的保障，就連各地大使館給海外人員發(fā)放的健康包里，也包括了兩盒連花清瘟。

和在華人中間成為熱寵不同，在其它國(guó)家連花清瘟卻不受待見。瑞典海關(guān)限制連花清瘟入關(guān)，認(rèn)為它只含薄荷醇，對(duì)新冠治療無效[5]。加拿大衛(wèi)生部門也對(duì)連花清瘟膠囊對(duì)新冠肺炎的治療效果產(chǎn)生質(zhì)疑，并警告出售和宣傳未經(jīng)官方批準(zhǔn)的新冠藥品是違法行為[6]。就是在同樣屬于華人文化圈的新加坡，雖然連花清瘟成功注冊(cè)成為了中成藥可以合法賣，但衛(wèi)生科學(xué)局還是提醒公眾目前沒有證據(jù)顯示任何保健品或中藥材能夠?qū)π鹿谟兄委熥饔肹7]。

那么，連花清瘟到底對(duì)新冠肺炎是否有療效呢？

先把權(quán)威和官方的話先放一邊，讓我們用事實(shí)和數(shù)據(jù)說話，仔細(xì)分析一下鐘南山團(tuán)隊(duì)發(fā)表的兩項(xiàng)研究。

01

勉強(qiáng)及格的體外實(shí)驗(yàn)

第一項(xiàng)研究是3月份發(fā)表在《Pharmacol.Res.》雜志上的體外實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)連花清瘟對(duì)感染了新冠病毒的細(xì)胞的影響。

因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)周期短，而且無需使用動(dòng)物和人來做實(shí)驗(yàn)，所以通常是藥物研發(fā)的第一步。比如要尋找或驗(yàn)證一個(gè)對(duì)抗新冠病毒的藥物，一般來說首先要看看這個(gè)藥物在實(shí)驗(yàn)室里能否抑制病毒對(duì)細(xì)胞的感染。鐘南山團(tuán)隊(duì)的研究就是這樣進(jìn)行的。

這項(xiàng)研究分為三個(gè)部分。

第一部分是測(cè)試連花清瘟對(duì)細(xì)胞本身的毒性測(cè)試，看看在多高的濃度下這個(gè)藥物對(duì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生毒性。這是測(cè)試藥物所必需的一步，因?yàn)槲覀儾幌Ｍ幬锒舅兰?xì)胞，就像服用藥物不能讓人死亡一樣。

上圖就是實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。作者用兩個(gè)細(xì)胞系（Vero E6 和 Huh-7）來做這個(gè)實(shí)驗(yàn)，除了測(cè)試連花清瘟外，還測(cè)試了抗病毒藥物瑞德西韋（remdeivir）。結(jié)果表明，對(duì)這兩個(gè)細(xì)胞系，連花清瘟的50%細(xì)胞毒性濃度（CC50,也就是能把一半細(xì)胞殺死的濃度）大概是 1mg/ml，而瑞德西韋的50% 細(xì)胞毒性濃度則為0.1mM（大概相當(dāng)于60µg/ml）左右。

在測(cè)定了對(duì)細(xì)胞的毒性之后，作者接下來就去測(cè)試這兩種藥物能否抑制新冠病毒對(duì)Vero E6細(xì)胞的感染，這也是文章的第二部分的內(nèi)容。

這一部分的結(jié)果呈現(xiàn)在上圖里，通過用不同濃度的藥物去抑制病毒對(duì)細(xì)胞的感染，可以計(jì)算出一個(gè)藥物對(duì)病毒的50%抑制濃度（IC50，也就是對(duì)病毒有50%抑制作用的濃度）。從圖中我們可以看到，連花清瘟對(duì)新冠病毒的50%抑制濃度帶蓋是0.4mg/ml左右，而瑞德西韋對(duì)新冠病毒的50%抑制濃度是0.65µM（大概相當(dāng)于0.4µg/ml）。

在這一部分，作者也給出了一些電子顯微鏡的圖片，用來顯示這兩個(gè)藥物對(duì)病毒的抑制作用（原文圖3）。

在接下來的第三部分，作者試著檢測(cè)連花清瘟是否可以抑制由新冠病毒誘導(dǎo)的Huh-7細(xì)胞的一些細(xì)胞因子和炎性因子基因的表達(dá)。

從上圖我們可以看到，新冠病毒的感染能夠刺激Huh-7細(xì)胞表達(dá)所檢測(cè)的四個(gè)細(xì)胞因子或炎性因子的基因，而連花清瘟能夠抑制病毒的這種刺激作用。

文章介紹完了，可以用一句話來總結(jié)這篇論文的發(fā)現(xiàn)：連花清瘟可以抑制病毒在細(xì)胞里的增殖，還能抑制新冠病毒感染所誘導(dǎo)的細(xì)胞因子以及炎性因子的產(chǎn)生。

曹雪濤院士寫綜述的時(shí)候就是用這句話來總結(jié)這項(xiàng)研究的。

那么，為什么我認(rèn)為這篇研究只是一項(xiàng)勉強(qiáng)及格的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)?？原因在于兩點(diǎn)。

先說次要的一點(diǎn)：研究缺了一個(gè)對(duì)照。

在論文的第二、三部分，作者用實(shí)驗(yàn)表明，連花清瘟在0.6mg/ml，0.3mg/ml以及0.15mg/ml的濃度時(shí)對(duì)新冠病毒的感染有抑制作用（病毒增殖和細(xì)胞因子以及炎性因子的表達(dá)），其中濃度越高抑制效果越明顯，以0.6mg/ml這個(gè)濃度效果最好。

但根據(jù)文章方法部分給出的信息，連花清瘟?xí)r先溶解在DMSO（一種有機(jī)溶劑）里，然后再用細(xì)胞培養(yǎng)液進(jìn)行稀釋的。根據(jù)推算，含有0.6mg/ml，0.3mg/ml以及0.15mg/ml的細(xì)胞培養(yǎng)液里的DMSO的濃度分別是0.25%，0.125%以及0.0625%。而通常而言，當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)液里的DMSO的濃度超過了0.1%的時(shí)候，這種有機(jī)溶劑就可能會(huì)對(duì)細(xì)胞的功能有影響。所以，為了排除這種可能的影響，就有必要設(shè)定另一個(gè)對(duì)照組：不含連花清瘟但含有0.6mg/ml，0.3mg/ml以及0.15mg/ml DMSO的培養(yǎng)液。

這個(gè)對(duì)照是這項(xiàng)研究所沒有的。

看到這里可能有人會(huì)說，文章的第一部分已經(jīng)證明了連花清瘟在0.6mg/ml的濃度下對(duì)細(xì)胞沒有毒性，也就是說這個(gè)濃度里的DMSO不會(huì)殺死細(xì)胞，所以沒有必要做對(duì)照。但沒有毒性不意味著不會(huì)影響細(xì)胞的其它功能，包括抑制病毒增殖的功能，因此依然需要對(duì)照來排除這一點(diǎn)。

更重要的一點(diǎn)：這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明連花清瘟并不是一個(gè)好的抗新冠病毒的候選藥物。

還是用數(shù)據(jù)說話，讓我們把論文里的第一部分和第二部分的結(jié)果放在一起分析。

在第一部分，作者檢測(cè)出連花清瘟對(duì)細(xì)胞的50%細(xì)胞毒性濃度是1mg/ml左右；在第二部分，作者檢測(cè)出連花清瘟對(duì)新冠病毒的50%抑制濃度是0.4mg/ml左右。這兩個(gè)濃度的差距只有2.5倍，而一個(gè)好的候選藥物，這兩個(gè)濃度的差距越大越好。

拿論文里用來做陽性對(duì)照的瑞德西韋來說，它對(duì)細(xì)胞的50%細(xì)胞毒性濃度是60µg/ml左右，而它對(duì)新冠病毒的50%抑制濃度是0.4µg/ml，兩者的差異達(dá)到了150倍。

為了幫助說明以上50%細(xì)胞毒性濃度和50%病毒抑制濃度這兩者差異大的重要性，我們不妨做這樣一個(gè)假設(shè)：有兩種藥物，第一種吃一粒可以殺死身體里的病毒，吃2.5粒就會(huì)殺死身體自己的細(xì)胞；第二種吃一?？梢詺⑺郎眢w里的病毒，吃150粒才會(huì)殺死身體自己的細(xì)胞；那么，你會(huì)選哪一種？

所以，這個(gè)體外實(shí)驗(yàn)表明，連花清瘟并不是一個(gè)很好的抵抗新冠病毒的候選藥物。

當(dāng)然，體外實(shí)驗(yàn)只是第一步，更重要的是體內(nèi)試驗(yàn)。

鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的第二項(xiàng)研究，就是讓新冠患者服用連花清瘟，檢驗(yàn)是否有效。

02

缺乏說服力的臨床結(jié)果

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)不僅可以為體內(nèi)臨床試驗(yàn)提供候選藥物，也為臨床藥物劑量的使用提供參考。通常來說，作為藥物治療病毒性疾病，使用的濃度或劑量應(yīng)該高于體外實(shí)驗(yàn)里的50%抑制濃度，因?yàn)檫@樣才能盡量有效地殺死病毒。

還是以瑞德西韋為例，在體外實(shí)驗(yàn)它對(duì)新冠病毒的50%抑制濃度是0.65µM。而在已經(jīng)進(jìn)行的新冠臨床試驗(yàn)里[8]，首次靜脈注射的劑量是200mg，其后每天注射100mg。按一個(gè)成年人的身體有40L的液態(tài)成分來做一個(gè)大致估算，200mg的劑量，大約相當(dāng)于8µM。這是一個(gè)大概相當(dāng)于13倍于體外實(shí)驗(yàn)50%抑制濃度的數(shù)字。

那么，連花清瘟用來做臨床試驗(yàn)，應(yīng)該服用多少才可能有效呢？

如果按10倍以于體外50%抑制濃度的數(shù)字（0.4mg/ml）來估算，那么一個(gè)人每天需要服用160克連花清瘟。

即使只按體外50%抑制濃度的數(shù)字（0.4mg/ml）來估算，那么一個(gè)成年人每天也需要服用16克連花清瘟。

每個(gè)連花清瘟膠囊的重量不到0.4克，從理論上來說，一個(gè)人每天需要服用40-400粒連花清瘟膠囊，才可能治療新冠。

那么在鐘南山團(tuán)隊(duì)的臨床研究里，病人所服用的劑量是多少呢？

答案是每天3次，每次4粒。換算成體外的濃度大概是0.12mg/ml左右，根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這是一個(gè)在體外對(duì)病毒沒有抑制效果的濃度。

看到這里可能有人會(huì)驚訝，這樣的劑量如何會(huì)有效？但論文的結(jié)論更讓人意外，因?yàn)樽髡叩慕Y(jié)論是連花清瘟膠囊安全有效。

當(dāng)然，臨床試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)畢竟有區(qū)別，我們不能簡(jiǎn)單地去用體外實(shí)驗(yàn)去推測(cè)臨床的效果，還是讓我們仔細(xì)看一看這篇發(fā)表在《Phytomedicine》上的論文，用數(shù)據(jù)來說話。

這篇論文在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上簡(jiǎn)單易懂，就是把284名新冠病人隨機(jī)分成數(shù)量相同的兩組，兩組病人都接受常規(guī)的治療，其中一組另外還服用連花清瘟膠囊。然后看看這些病人的病情恢復(fù)有沒有差別。

論文的主要結(jié)果總結(jié)在三個(gè)表里。

第一個(gè)表顯示的是兩組病人的基本情況，包括病人的性別年齡等基本信息、疾病的癥狀、以及接受的常規(guī)治療的情況。這個(gè)表格，主要說明這兩組是隨機(jī)分組的，而且兩組之間沒有因?yàn)榉纸M而產(chǎn)生顯著的偏差。

稍微需要說明的是，這項(xiàng)研究排除了重癥病人、也排除了有基礎(chǔ)病的新冠病人。還有一點(diǎn)，絕大多數(shù)病人都接受了常規(guī)的抗病毒治療和抗生素的治療。

接下來的第二個(gè)表是該研究的關(guān)鍵結(jié)果，也就是服用了連花清瘟和沒有服用連花清瘟的兩組病人在病情恢復(fù)方面的比較情況。

從表中可以看到，服用了連花清瘟膠囊的病人在14天內(nèi)的恢復(fù)率是91.5%，而沒有服用連花清瘟的是82.4%，兩者的差別有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有，服用連花清瘟的病人組，在發(fā)燒、咳嗽等癥狀，CT指標(biāo)以及病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰等諸多指標(biāo)上都要顯著地好于沒有服用連花清瘟的病人。

論文的第三個(gè)圖講的是副作用，我這里就不貼表格了，只簡(jiǎn)單地概括一下結(jié)果：兩組病人在副作用的表現(xiàn)上沒有顯著的差異。

根據(jù)這些結(jié)果，作者總結(jié)認(rèn)為連花清瘟對(duì)新冠肺炎治療有效而且安全。

但我不得不遺憾地說，這項(xiàng)研究并沒有說服力。

第一，雖然兩組病人在恢復(fù)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，但其中的差別并不大。比如，服用連花清瘟的病人在兩周內(nèi)的恢復(fù)率是91.5%，而沒有服用連花清瘟的病人也有82.4%。

第二，這項(xiàng)研究的絕大多數(shù)病人都是輕癥病，而且沒有基礎(chǔ)病。也就是說，這些病人在常規(guī)的支持性的治療下，絕大多數(shù)都能恢復(fù)。一個(gè)藥物是否對(duì)疾病治療有效，更應(yīng)該在重癥病人身上檢測(cè)。這些重癥病人更加需要治療，而且是否有療效也容易判斷出來，就像瑞德西韋在臨床試驗(yàn)里那樣。

第三，也是最重要的，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)開放式試驗(yàn)（Open-label trial），并不是雙盲試驗(yàn)。也就是說，病人和醫(yī)生都知道誰服用連花清瘟，而這種知情對(duì)評(píng)估一個(gè)藥物的療效很不利。一方面，病人知道自己服用了連花清瘟?xí)a(chǎn)生一種安慰效應(yīng)，從而間接影響病情的進(jìn)展；另一方面，醫(yī)生在知道病人是否服用了連花清瘟后，可能會(huì)在一些病情指標(biāo)上影響自己的判斷。這兩個(gè)不足在治療和評(píng)估輕癥病人的時(shí)候表現(xiàn)得會(huì)更為明顯。

所以，即使是兩組病人之間在病情恢復(fù)上存在顯著的差異，我們也不知道這些差異是由于安慰效應(yīng)、醫(yī)生判斷偏差還是因?yàn)樗幬锉旧淼寞熜А?/p>

這也就是我認(rèn)為這項(xiàng)研究缺乏說服力的理由。

當(dāng)然，我并沒有說連花清瘟肯定對(duì)新冠肺炎就無效，但現(xiàn)在離證明它有效還很遠(yuǎn)。

03

還需要做些什么

那么，如果要證明連花清瘟的確能治療新冠肺炎，還需要做什么呢？

第一點(diǎn)：需要把連花清瘟里抗病毒的成分（如果有的話）鑒定出來。

連花清瘟來自復(fù)合的中藥配方，里面含有多種成分。我在上面提到，它對(duì)細(xì)胞50%的毒性濃度和對(duì)病毒50%的抑制濃度兩者差距很小，這在很大程度上限制了它作為抗新冠病毒藥物的可能。

因?yàn)樗卸喾N成分，一種可能的情況是：導(dǎo)致細(xì)胞毒性的是一種成分，而抑制病毒的是另外一種成分。在這樣的情況下，鑒定并分離出其中抗病毒的成分將大大提高它作為候選藥物的可能性。

第二點(diǎn)：需要在動(dòng)物身上驗(yàn)證它的療效和安全性。

一個(gè)候選藥物直接從體外實(shí)驗(yàn)跳到臨床試驗(yàn)，并不是常規(guī)的行為，因?yàn)檫@會(huì)給患者帶來諸多未知的風(fēng)險(xiǎn)。所以一般在體外試驗(yàn)被證明有效后，接下來的是進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在動(dòng)物體內(nèi)檢測(cè)藥物的療效。只有萬不得已的情況下（比如沒有相應(yīng)的動(dòng)物模型而且事關(guān)緊急），才可能直接小心謹(jǐn)慎地開展臨床試驗(yàn)。

對(duì)于新冠，目前中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中科院武漢病毒所都已經(jīng)建立了新冠病毒的小鼠模型，完全可以用來評(píng)估連花清瘟的療效。而且，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，就是可以排除安慰劑的效應(yīng)。

第三點(diǎn)：需要在重癥患者身上進(jìn)行雙盲試驗(yàn)去驗(yàn)證它的療效和安全性。

理由在本文的上一部分講過。即使說連花清瘟只對(duì)輕癥病人有效果，那么也應(yīng)該在輕癥病人里做雙盲的臨床試驗(yàn)。只有經(jīng)過這樣的試驗(yàn)之后，才能說這個(gè)藥物有效。

第四點(diǎn)：需要去研究該藥物抑制病毒的機(jī)理。

一個(gè)好的藥物不僅藥安全有效，而且最好還要讓人知道它的療效后面的機(jī)制。這樣讓人知其然也知其所以然，才能讓人真正放心地區(qū)使用。

只有做到以上四點(diǎn)，連花清瘟才能真正被世界所接受，而不是只在華人世界里成為一種“靈藥”。真正有效的藥物，無論是來自中國(guó)的青蒿素還是來自西方的阿司匹林，都會(huì)被世界接受，給全人類帶來健康。

但做到以上四點(diǎn)很不容易，不僅是因?yàn)橐馕吨罅康墓ぷ?，更因?yàn)橹挥袠O少藥物能順利過關(guān)。

所以，從這個(gè)意義上來說，連花清瘟離被認(rèn)為對(duì)新冠肺炎治療有效還差得很遠(yuǎn)，甚至可以說遠(yuǎn)得遙不可及。

遺憾的是，兩位院士公開宣布連花清瘟對(duì)新冠肺炎有效，中國(guó)新冠肺炎的診療指南將其納入。這樣可以讓一些相關(guān)的企業(yè)賺得盆滿缽滿，甚至也讓一些熱愛傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)者深感自豪，但在此過程中，我們可能也失去了最難得的科學(xué)精神。

資料來源：

1.http://news.youth.cn/sh/202005/t20200506_12315439.htm

2.Xuetao Cao.Nature Reviews Immunology volume 20,pages 269–270(2020)

3.Li.et al.Pharmacol Res.2020 Jun;156:104761.doi:10.1016/j.phrs.2020.104761.Epub 2020 Mar 20.

4.Hu et al.Phytomedicine.Available online 16 May 2020,153242 In Press.https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153242

5.https://www.jqknews.com/news/454676-Swedish_customs_restrict_the_entry_of_Lianhua_Qingwen_menthol_alone_does_not_work.html

6.https://www.cbc.ca/news/canada/british-columbia/beijing-govt-health-supplement-1.5558583

7.https://www.zaobao.com.sg/znews/singapore/story20200508-1051728

8.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-

9/fulltext

來源："知識(shí)分子"公眾號(hào)

作者：商周

校對(duì)：臧恒佳

責(zé)編：鄭華菊