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隨著細(xì)胞免疫治療的蓬勃發(fā)展和臨床試驗(yàn)的井噴，各種新興的細(xì)胞藥物給腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了質(zhì)的飛躍。截止2022年4月15日，全球腫瘤免疫治療在研管線中有2756種細(xì)胞治療藥物，相比2021年的2031種細(xì)胞療法藥物，有36%的增長(zhǎng)[1]。其中，以嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法為代表的技術(shù)迅速改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)展趨勢(shì)，并已占目前正在開發(fā)或市場(chǎng)上細(xì)胞療法的一半以上。

圖源：參考文獻(xiàn)1

今年2月，“CAR-T之父”Carl June教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T療法的重要論文，通過(guò)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年之久[2]！截至目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了六款產(chǎn)品上市，而國(guó)內(nèi)也在2021年上市了兩款CAR-T細(xì)胞治療藥品。這一療法的商業(yè)化，給“癌癥能否被治愈”這一困擾人類的難題帶來(lái)了一個(gè)新的解決方案。

主流的細(xì)胞療法概覽

臨床試驗(yàn)中最常見的細(xì)胞療法包括：CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T細(xì)胞療法、TIL療法、NK細(xì)胞療法以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源（iPSC）的細(xì)胞療法。其中，CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤取得了矚目的成就，正在向攻克實(shí)體瘤努力，TCR-T和TIL在某些實(shí)體瘤中的表現(xiàn)讓人興奮，NK和iPSC也展現(xiàn)巨大的潛力。

1、CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法使用患者自身的T細(xì)胞，在體外改造后帶上精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，用于識(shí)別和攻擊腫瘤。由于使用患者自身的T細(xì)胞，可以防止宿主免疫系統(tǒng)的排斥。但同時(shí)，體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造和擴(kuò)增需要3-4周的時(shí)間，且屬于定制產(chǎn)品很難標(biāo)準(zhǔn)化。因此，“現(xiàn)貨型”CAR-T細(xì)胞是目前的一大研究趨勢(shì)。

2、TCR-T細(xì)胞療法

TCR-T跟CAR-T細(xì)胞療法一樣都涉及T細(xì)胞表面的抗體改造，二者區(qū)別在于，CAR-T細(xì)胞靶向表面抗原，不受MHC類別限制；而TCR-T細(xì)胞，通過(guò)MHC依賴的方式靶向表面和胞內(nèi)靶點(diǎn)。

3、TIL細(xì)胞療法

腫瘤內(nèi)部或附近的淋巴細(xì)胞已經(jīng)具有識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，通過(guò)體外分離擴(kuò)增并回輸至病人體內(nèi)，可以擴(kuò)大免疫應(yīng)答，加強(qiáng)腫瘤殺傷作用，即是TIL療法的原理。與CAR-T療法的區(qū)別如下圖：

圖源：參考文獻(xiàn)3

4、NK細(xì)胞療法

NK細(xì)胞與T細(xì)胞不同，它們直接檢測(cè)并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對(duì)癌細(xì)胞作出反應(yīng)。根據(jù)思路的不同，可分為經(jīng)過(guò)IL-2、IL-15等細(xì)胞因子的活化處理的NK細(xì)胞和基因工程化NK細(xì)胞（如CAR-NK）。

5、iPSC

iPSC是指利用病毒或非病毒載體技術(shù)對(duì)已分化的成體細(xì)胞進(jìn)行重編程所獲得的具有多向分化潛能的干細(xì)胞，具有類似于人胚干細(xì)胞的多能性。在培養(yǎng)過(guò)程中通過(guò)加入特定誘導(dǎo)因子進(jìn)行刺激及定向誘導(dǎo)，可將iPS細(xì)胞誘導(dǎo)分化為目標(biāo)細(xì)胞，如iPSC來(lái)源MSC用于骨關(guān)節(jié)炎的治療、iPSC來(lái)源的NK細(xì)胞療法、iPSC來(lái)源的CAR-T細(xì)胞療法等。

細(xì)胞療法開發(fā)的主要挑戰(zhàn)

盡管近年來(lái)細(xì)胞療法取得了顯著的臨床進(jìn)展和商業(yè)成功，多種療法發(fā)展勢(shì)頭良好。但我們也要看到目前依舊存在許多挑戰(zhàn)，例如，細(xì)胞來(lái)源問題、安全性的保障、降低與宿主免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)以及可及性和可支付性的問題。

-->目前上市的細(xì)胞療法都為自體T細(xì)胞療法，從患者體內(nèi)獲得的種子細(xì)胞難以保證質(zhì)量，經(jīng)過(guò)細(xì)胞純化、基因改造、規(guī)模化擴(kuò)增，冷凍保存到臨床使用，是一個(gè)復(fù)雜且必須保證細(xì)胞的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過(guò)程，這也是細(xì)胞臨床治療成功的關(guān)鍵。

-->細(xì)胞療法另一個(gè)挑戰(zhàn)是安全性，包括產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程異質(zhì)性和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化、輸注后不良反應(yīng)的控制及長(zhǎng)期在體的安全性。供體不同引起的細(xì)胞異質(zhì)性、工藝不同引起的產(chǎn)品異質(zhì)性和患者疾病微環(huán)境不同引起的治療異質(zhì)性及在細(xì)胞制造工藝中引入異質(zhì)性都有可能引起宿主的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性作用。

-->目前上市的產(chǎn)品價(jià)格高昂，在個(gè)人定制療法的前提下很難降低成本，雖然已有不少商業(yè)險(xiǎn)涵蓋了細(xì)胞療法，但其可及性可支付性將是一個(gè)長(zhǎng)期困擾產(chǎn)品普遍應(yīng)用的因素。

細(xì)胞療法的發(fā)展趨勢(shì)

為了應(yīng)對(duì)細(xì)胞治療中的上述挑戰(zhàn)，主要有以下幾個(gè)研究方向：

1、通用型細(xì)胞療法的研發(fā)

為了解決自體細(xì)胞療法的諸多問題，“現(xiàn)貨型”通用細(xì)胞療法成為助攻方向，包括通用型T細(xì)胞療法、體內(nèi)T細(xì)胞療法、iPSC來(lái)源的免疫細(xì)胞療法等，在解決生產(chǎn)耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)、工藝難以規(guī)范、產(chǎn)能難以提高及生產(chǎn)成本昂貴方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，有望提高細(xì)胞療法的可及性。

2、安全性的解決策略

通過(guò)沉默在CRS中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子的shRNA以抑制細(xì)胞因子的釋放，提高安全性；使用非基因編輯工具來(lái)減少脫靶風(fēng)險(xiǎn)，使用非病毒載體來(lái)實(shí)現(xiàn)快速編輯持久性應(yīng)答；使用如含海藻酸鹽的凝膠MASTER等半滲透性生物材料和水凝膠來(lái)改善治療細(xì)胞的輸送、活力、保存和安全性；通過(guò)對(duì)CAR結(jié)構(gòu)的改造（如雙特異性CAR）來(lái)減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和阻止副作用的發(fā)生。

3、攻克實(shí)體瘤

由于缺乏特異性的癌細(xì)胞表面靶點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤組織困難，難以浸潤(rùn)腫瘤組織以及腫瘤微環(huán)境對(duì)CAR-T細(xì)胞的免疫抑制等，CAR-T細(xì)胞療法運(yùn)用于實(shí)體瘤治療的進(jìn)展并不順利，而這也是研究人員的突破方向。胃癌中CLDN18.2靶點(diǎn)的運(yùn)用已取得突破，NKG2DL、GUCY2C、MUC1*、MSLN等靶點(diǎn)也取得可喜進(jìn)展。此外，TCR-T細(xì)胞療法在軟組織肉瘤和默克爾細(xì)胞癌也帶來(lái)突破進(jìn)展，TIL療法今年有可能實(shí)現(xiàn)第一款產(chǎn)品的上市等等，某些實(shí)體瘤的攻克已近在眼前。

總結(jié)

細(xì)胞療法是目前腫瘤免疫治療中發(fā)展最快、應(yīng)用最廣的研究熱點(diǎn)，已上市細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得了不錯(cuò)的成效，而更多產(chǎn)品正在積極的臨床研究中。為了推進(jìn)細(xì)胞治療行業(yè)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”深度交流，共促行業(yè)穩(wěn)健發(fā)展，生物谷將于9月20-21日舉辦“第十三屆細(xì)胞治療大會(huì)”，邀您共話細(xì)胞治療新未來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1. Epub ahead of print. PMID: 35650421.

[2]Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6

[3] Qin S S , Melucci A D , AC Chacon, et al. Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumors: Pathway to Personalized Standard of Care[J]. Cells, 10(4):808.