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新藥研發(fā)如何才能更快地開花結(jié)果，推進創(chuàng)新療法問世？這是醫(yī)藥行業(yè)每一名從業(yè)者都會關(guān)注的話題。近期，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章向我們揭示了背后的關(guān)鍵——人類遺傳學證據(jù)。

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文章開頭提到，在2021年，美國FDA旗下的藥物評價和研究中心（CDER）一共批準了50款創(chuàng)新藥。藥明康德內(nèi)容團隊的總結(jié)中曾指出，從歷史數(shù)據(jù)上看，這一數(shù)字雄踞近二十年的第三位。事實上，這也延續(xù)了2017年以來的新藥井噴趨勢——2017到2021年期間，最多一年有創(chuàng)紀錄的59款新藥問世，最少一年也有46款新藥獲批。這250多款創(chuàng)新療法給全球病患帶來了新的希望。

▲2021年，F(xiàn)DA批準的新藥數(shù)在過去十年里為第三高，點擊圖片可觀看大圖（數(shù)據(jù)來源：公開資料整理，藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

新藥井噴的原因是什么呢？研究人員們指出人類遺傳學數(shù)據(jù)的作用不可或缺。早在2015年，一支研究團隊就指出，在那些研究較充分的疾病領(lǐng)域，隨著臨床階段的增進，作用機理中有遺傳學證據(jù)直接支持的藥物占比也在不斷增加——從臨床前階段到獲批階段，這一比例從2.0%激增到8.2%，表明機理上有依據(jù)的藥物更容易在臨床上走到最后。該團隊在摘要最后提到，如果能利用這些數(shù)據(jù)來選擇靶點和適應(yīng)癥，應(yīng)當會對新藥的成功開發(fā)帶來顯著影響。

多年過去了，當研究人員們再次回溯FDA獲批的新藥時，發(fā)現(xiàn)這一占比再次出現(xiàn)提升。在2021年獲批的50款創(chuàng)新藥中，有高達66%（33/50）的新藥背后有人類遺傳學證據(jù)的支持。這指的是在之前的研究中，相應(yīng)靶點或與靶點結(jié)合的其他蛋白質(zhì)被表明與新藥獲批的適應(yīng)癥相關(guān)。

▲2021年批準的50款新藥其作用機理與證據(jù)類型，點擊圖片可觀看大圖（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]；藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

研究人員們在文中指出，這一趨勢在腫瘤學領(lǐng)域中非常明顯，這或許得益于對腫瘤基因組了解的不斷加深。具體來看，2021年有四款針對EGFR、KRAS、FGFR2體細胞變異的肺癌或膽管癌療法獲批，其中治療帶有KRAS G12C突變非小細胞肺癌的sotorasib引人關(guān)注。這不僅是第一款針對KRAS突變的療法，還非常特異地針對其中的一種變異，可謂是精準醫(yī)學的極佳體現(xiàn)。

利用人類遺傳學數(shù)據(jù)對患者進行分層不僅是腫瘤學領(lǐng)域的常見做法，也越來越多地被運用于罕見的孟德爾遺傳病上。比如治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的反義寡核苷酸療法casimersen，針對的就是適合使用外顯子45跳躍的策略進行治療的患者——大約有8%的DMD患者適于這種治療策略。

▲腫瘤學領(lǐng)域具有人類遺傳學證據(jù)支持的藥物占比更高（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]；藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

作者們同時指出，人類的遺傳學數(shù)據(jù)并不總是一目了然。以最常被使用的工具之一GWAS為例，在新藥發(fā)現(xiàn)的過程中，要準確解讀GWAS的信號，必須同時結(jié)合其他遺傳學和功能基因組數(shù)據(jù)，也需要擁有對于特定疾病的臨床知識。文中研究人員們提到治療慢性腎病的NR3C2拮抗劑finerenone就是典型的案例。GWAS和功能基因組學分析表明NR3C2的一個變異與微量白蛋白尿有關(guān)，這正是慢性腎病的早期征兆之一。這個例子也表明倘若能將特定變異與機理進行聯(lián)系，并評估其臨床相關(guān)性，可能有助于確定靶點。

另外一個例子則是IFNAR1拮抗劑anifrolumab，它在2021年獲批治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。事實上，并沒有遺傳學證據(jù)直接表明IFNAR1與這一疾病有關(guān)聯(lián)，但IFNAR1還可以與一種叫做TYK2的激酶結(jié)合，而后者的一些變異與SLE具有關(guān)聯(lián)性。這個案例也表明，一些非直接的證據(jù)也能用于靶點的選擇。想要做到這一點，需要我們獲取更多關(guān)于疾病通路和網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，以真正理解疾病。

在文章的最后，作者們指出盡管遺傳學證據(jù)未必影響到了所有藥物背后的相關(guān)決策，但能擁有這些證據(jù)，總是能幫助藥物研發(fā)人員回過頭去理解其療法的效果與安全性，并協(xié)助建立起因果關(guān)系。隨著時間推移，當綜合藥物的開發(fā)成功/失敗情況，以及有/無遺傳學的證據(jù)支持，我們能更全面地理解這一信息對于新藥開發(fā)成功率的意義。

參考資料：

[1] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3

[2] Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3314

[3] Two-Thirds of 2021 FDA-Approved Drugs Supported with Genetic Data, Retrieved July 8, 2022, from https://www.biospace.com/article/two-thirds-of-2021-fda-approved-drugs-supported-with-genetic-data/